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                    巨噬細胞極化狀態與細胞形狀的變化有關

                    更新時間:2023-09-16   點擊次數:568次

                    巨噬細胞在先天免疫中起著至關重要的作用,并參與多種免疫功能,包括宿主防御和傷口愈合。此外,這些細胞參與許多慢性炎癥性疾病的進展。為了發揮其功能上不同的作用,巨噬細胞能夠向一系列表型兩極分化,其中包括經典(促炎,M1)和替代(抗炎,促愈合,M2)激活狀態,以及這些廣泛分類的調節表型和亞型。在存在炎癥刺激和危險信號的情況下,巨噬細胞向M1狀態極化并釋放反應性物質和炎性細胞因子以對抗病原體。相反,傷口愈合環境促進向M2表型的極化,并導致促進組織修復的細胞過程。

                    活化的巨噬細胞來源于循環單核細胞或常駐組織巨噬細胞,并通過細胞外空間遷移以響應趨化劑到達靶傷口或感染部位。雖然人們認為細胞因子和趨化因子是巨噬細胞行為的主要調節因子,但最近的一些研究表明,細胞外環境中的組織結構和物理線索也有助于其功能。在組織愈合的背景下,臨時ECM的沉積和膠原蛋白重塑確實可能影響巨噬細胞極化。為了支持這一點,體內不同的巨噬細胞亞群已被證明存在于特定的組織結構中。例如,在動脈粥樣硬化期間,盡管存在M1和M2表型,但M2細胞在富含膠原蛋白的纖維帽和斑塊周圍的外膜中占主導地位,并表現出細長的形態。此外,最近使用活體成像顯示,巨噬細胞沿著腫瘤內的膠原纖維排列和遷移。

                    細胞形狀變化與細胞的不同功能狀態有關,包括增殖和凋亡,干細胞分化和肌肉細胞收縮力。人們認為,ECM、細胞表面粘附蛋白和細胞骨架之間的相互作用,以及隨后細胞內收縮力的變化,在介導形狀誘導效應方面很重要。盡管已知這些分子結構是許多細胞類型中機械轉導的關鍵介質,但它們在檢測巨噬細胞微環境中的物理信號和調節巨噬細胞極化狀態中的作用尚不清楚。

                    巨噬細胞的表型極化受局部組織微環境中的一系列環境信號調節。雖然人們對可溶性因子如何影響巨噬細胞極化體外研究甚多,但對細胞外環境中存在的物理信號如何調節促炎(M1)與促愈合(M2)激活知之甚少。具體來說,細胞形狀的作用尚未被探索,盡管已經觀察到巨噬細胞在體內有不同的幾何形狀。同行觀察到,體外向不同表型極化的巨噬細胞在細胞形狀上表現出顯著的變化:與M1細胞相比,M2細胞表現出細長的形狀。使用micropatterning approach直接控制巨噬細胞形狀,我們發現:沒有外源性細胞因子的情況下,拉伸會導致M2表型標記的表達并減少炎性細胞因子的分泌。此外,伸長增強了M2誘導細胞因子IL-4和IL-13的作用,并保護細胞免受M1誘導刺激LPS和IFN-γ的刺激。此外,當肌動蛋白和肌動蛋白/肌球蛋白收縮力被藥物抑制時,形狀而非細胞因子誘導的極化被消除,這表明細胞骨架在通過細胞幾何形狀控制巨噬細胞極化中發揮作用。我們的研究表明,與ECM結構變化相關的細胞形狀改變可能為調節巨噬細胞表型極化提供整體信號。


                    巨噬細胞向M2表型的極化時細胞形狀變長


                    (A)未經處理的BMDM的相差圖像(左)或用LPS / IFN-γ(中心)或IL-4 / IL-13(右)處理。比例尺:50 μm。(B)長率或長軸長度除以短軸長度的量化,用于對照,LPS / IFN-γ處理和IL-4 / IL-13處理的細胞。(C)定量對照,LPS / IFN-γ處理的細胞和IL-4 / IL-13處理的細胞。(D)免疫染色的iNOS(綠色)和精氨酸酶-1(紅色)以及對照,LPS / IFN-γ處理的細胞和IL-4 / IL-13處理的細胞的細胞的熒光圖像。比例尺:50 μm。(E)對照組iNOS,精氨酸酶-1和α-微管蛋白,LPS / IFN-γ處理和IL-4 / IL-13處理的細胞的代表性蛋白質印跡。(F) 精氨酸酶-1 和 α-微管蛋白的代表性蛋白質印跡響應不同劑量的 IL-4/IL-13 和三個獨立實驗的平均值定量。(G)用不同IL-4 / IL-13劑量處理的巨噬細胞的細胞伸長率的定量。

                    骨髓來源的巨噬細胞(BMDMs)培養,用細胞因子刺激以誘導M1或M2極化顯示出顯著不同的細胞形態,正如他人報道的那樣。添加刺激M1極化的LPS和IFN-γ,導致細胞在刺激后24小時內扁平成圓形,煎餅狀形狀。相反,刺激M2極化的IL-4和IL-13的添加導致細胞伸長(圖1A)。細胞伸長程度的量化,我們將其定義為最長軸的長度除以穿過細胞核的短軸長度,表明與M1細胞或未刺激的M0細胞相比,M2細胞表現出顯著更高的伸長率(圖1C)。然而,在所有三個巨噬細胞群中,擴散細胞面積保持不變(圖1B)。為了確認巨噬細胞極化狀態,我們進行了免疫熒光染色和蛋白質印跡,以評估誘導性一氧化氮合酶(iNOS)和精氨酸酶-1的表達,它們分別是促炎和促愈合表型的既定標志物。我們發現,用LPS / IFN-γ刺激的巨噬細胞表達高水平的iNOS,但不能表達精氨酸酶-1,而用IL-4 / IL-13刺激的細胞表達高水平的精氨酸酶-1,但不能表達iNOS(圖1D和E)。精氨酸酶-1的表達取決于IL-4/IL-13的劑量,細胞伸長的程度與精氨酸酶-1表達水平相關(圖1F和G)??傊?,這些數據表明細胞形狀與巨噬細胞極化狀態相關,并且M2極化與細胞伸長程度的增加相關。



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